Захотелось мне поведать Вам некоторые новые данные, собранные при попытке синтеза метилона. В интернете сведений по синтезу мной пока не найдено.
Как известно, главная проблема синтеза этого серотонин-релизера в ацилировании бензодиоксола, поскольку использование кислот Льюиса, таких как хлорид алюминия приводит к разрыву пятичленного гетероцикла и снижению выхода. Однако, попытка классического варианта ацилирования была проведена (см. экспериментальную часть), при этом было выделено темное масло, которое было бромировано в метаноле с последующей промывкой водой от HBr. Это было уже конкретной ошибкой, при дальнейшей реакции с метиламином получилась черная замазка.
Вторая попытка включала в себя ацилирование без использования кислот Льюиса – пропионовым ангидридом в присутствии каталитического количества хлорной кислоты. Полученная масса без очистки (выход получился не очень достойным – метод требует дополнительной отработки, по слухам, выход должен достигать 70% чистого пропиофенона) была пробромирована в сухом ДХМ, затем растворитель был отогнан на роторе, таким образом удалось избежать контакта реакционной массы с водной HBr – что тоже опасно для целостности кольца. Масса была обработана метиламином, и, после обработки был получен, наконец, белый порошок с выходом около 29% (на две стадии: бромирование и метиламинирование).
Однако, в ПМР-спектре полученного соединения наряду с безусловно правильными сигналами продукта (сравнивалось со спектром меткатинона)
NMR-1H (DMSO-d6) ppm: 1.43 d (3H, Me), 2.55 s (3H, NMe), 5.09 bm (1H, CH), 6.18 s (2H, CH2), 7.11 d (1H, Ar-CH), 7.52 s (1H, Ar-CH), 7.69 dd (1H, Ar-CH), 8.03 bs (1H, H+), 9.22 bs (1H, H+).
Были обнаружены два «лишних» сигнала. Квартет 2.30-2.35 с J=6.19 (интеграл – 1.5Н) и широкий синглет с 9.73 (интеграл - 1H). Что это может быть такое? Ну, первое, возможно растворитель. Но какой? А третий широкий синглет в слабом поле? Такая комбинация похода на NH3+, однако все интегралы, в том числе и обеих метильных групп четкие и не вызывают сомнений.
Буду благодарен за любые комментарии по теме и советы по улучшению процесса.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропан-1-он (с пропионилхлоридом)
В 250 мл колбе Эрленмайера смешивают 8.33 г (62.5 ммоль, 1.25 экв, FW 133.3) хлорида алюминия и 50 мл сухого ДХМ (масса краснеет и темнеет). Перемешивают на магнитной мешалке 5 мин, добавляют осторожно 5.09 г (55 ммоль, 1.1 экв, FW 92.5) пропионилхлорида (при этом происходит экзотерма, масса пенится и еще больше темнеет). Затем прикапывают очень медленно раствор 6.11 г (50 ммоль, 1 экв, FW 122.1) бензодиоксола в 10 мл сухого ДХМ. При этом смесь слегка разогревается. Необходимо вести добавление с такой скоростью, чтобы температура держалась в районе 30-40 °C. После добавления всего количества массу выдерживают 1 час при 40-50 °C (при этом она становится светло-коричневой, выпадает немного осадка), охлаждают, осторожно медленно выливают в смесь 100 г льда и 10 мл соляной кислоты, тщательно перемешивают 10 мин, органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают, темно-зеленый остаток промывают 2 раза гексаном. Затереть его не получается – возможно, нужна колонка. Использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход – 6.2 г (70%, FW 178.2).
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропан-1-он (с пропионовым ангидридом)
К смеси 3.22 г (26.4 ммоль, 1.0 экв, FW 122.1) бензодиоксола и 4.12 г (31.6 ммоль, 1.2 экв, FW 130.1) добавляют 1-2 капли (70%) хлорной кислоты (масса темнеет) и полученную смесь нагревают при 100 °C 1 час (водяная баня). Затем добавляют 10 мл воды и греют еще 1 час для разложения ангидрида. Массу охлаждают, разбавляют водой, продукт экстрагируют ДХМ, промывают водой, сушат сульфатом натрия, упаривают и перегоняют на водоструе без холодильника. При 70-90 °C отгоняется непрореагировавшийся бензодиоксол, при 170-180 °C – продукт (лучше гнать на масле при 1-2 мм!). Выход – 1.9 г (40%, FW 178.2) – желтоватое масло (похоже, содержит немного бензодиоксола, так как, предполагается, продукт должен быть твердым!)
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(метиламино)пропан-1-он
К раствору 1.9 г (10.66 ммоль, 1.0 экв, FW 178.2) пропиофенона в 10 мл сушеного над CaCl2 ДХМ добавляют по каплям раствор 1.7 г (10.66 ммоль, 1.0 экв, FW 159.8) брома в 5 мл ДХМ. После добавления всего количества массу перемешивают 30 мин, упаривают на роторе, разбавляют 15 мл бензола, добавляют при интенсивном перемешивании раствор 1.8 г (31.98 ммоль, 3.0 экв, FW 56.1) КОН в 10 мл воды и раствор 1.08 г (15.99 ммоль, 1.5 экв, МW 67.6) хлоргидрата метиламина в 5 мл воды. Массу выдерживают при интенсивном перемешивании при 50 °C 2 часа, разбавляют водой, органический слой отделяют, водный экстрагируют бензолом, объединенные органические слои промывают водой, сушат карбонатом калия, упаривают, разбавляют ИПС, подкисляют HCl до слабокислой реакции, упаривают, соупаривают с ИПС-толуолом, растирают с МТБЭ, фильтруют, промывают МТБЭ и тщательно ацетоном (желательно собирать маточники, делать их КЩЭ). Выход – 0.75 г (29%, FW 243.7 (ХГ)). Т.пл. 250 °C (разл.).
Как известно, главная проблема синтеза этого серотонин-релизера в ацилировании бензодиоксола, поскольку использование кислот Льюиса, таких как хлорид алюминия приводит к разрыву пятичленного гетероцикла и снижению выхода. Однако, попытка классического варианта ацилирования была проведена (см. экспериментальную часть), при этом было выделено темное масло, которое было бромировано в метаноле с последующей промывкой водой от HBr. Это было уже конкретной ошибкой, при дальнейшей реакции с метиламином получилась черная замазка.
Вторая попытка включала в себя ацилирование без использования кислот Льюиса – пропионовым ангидридом в присутствии каталитического количества хлорной кислоты. Полученная масса без очистки (выход получился не очень достойным – метод требует дополнительной отработки, по слухам, выход должен достигать 70% чистого пропиофенона) была пробромирована в сухом ДХМ, затем растворитель был отогнан на роторе, таким образом удалось избежать контакта реакционной массы с водной HBr – что тоже опасно для целостности кольца. Масса была обработана метиламином, и, после обработки был получен, наконец, белый порошок с выходом около 29% (на две стадии: бромирование и метиламинирование).
Однако, в ПМР-спектре полученного соединения наряду с безусловно правильными сигналами продукта (сравнивалось со спектром меткатинона)
NMR-1H (DMSO-d6) ppm: 1.43 d (3H, Me), 2.55 s (3H, NMe), 5.09 bm (1H, CH), 6.18 s (2H, CH2), 7.11 d (1H, Ar-CH), 7.52 s (1H, Ar-CH), 7.69 dd (1H, Ar-CH), 8.03 bs (1H, H+), 9.22 bs (1H, H+).
Были обнаружены два «лишних» сигнала. Квартет 2.30-2.35 с J=6.19 (интеграл – 1.5Н) и широкий синглет с 9.73 (интеграл - 1H). Что это может быть такое? Ну, первое, возможно растворитель. Но какой? А третий широкий синглет в слабом поле? Такая комбинация похода на NH3+, однако все интегралы, в том числе и обеих метильных групп четкие и не вызывают сомнений.
Буду благодарен за любые комментарии по теме и советы по улучшению процесса.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропан-1-он (с пропионилхлоридом)
В 250 мл колбе Эрленмайера смешивают 8.33 г (62.5 ммоль, 1.25 экв, FW 133.3) хлорида алюминия и 50 мл сухого ДХМ (масса краснеет и темнеет). Перемешивают на магнитной мешалке 5 мин, добавляют осторожно 5.09 г (55 ммоль, 1.1 экв, FW 92.5) пропионилхлорида (при этом происходит экзотерма, масса пенится и еще больше темнеет). Затем прикапывают очень медленно раствор 6.11 г (50 ммоль, 1 экв, FW 122.1) бензодиоксола в 10 мл сухого ДХМ. При этом смесь слегка разогревается. Необходимо вести добавление с такой скоростью, чтобы температура держалась в районе 30-40 °C. После добавления всего количества массу выдерживают 1 час при 40-50 °C (при этом она становится светло-коричневой, выпадает немного осадка), охлаждают, осторожно медленно выливают в смесь 100 г льда и 10 мл соляной кислоты, тщательно перемешивают 10 мин, органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают, темно-зеленый остаток промывают 2 раза гексаном. Затереть его не получается – возможно, нужна колонка. Использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход – 6.2 г (70%, FW 178.2).
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропан-1-он (с пропионовым ангидридом)
К смеси 3.22 г (26.4 ммоль, 1.0 экв, FW 122.1) бензодиоксола и 4.12 г (31.6 ммоль, 1.2 экв, FW 130.1) добавляют 1-2 капли (70%) хлорной кислоты (масса темнеет) и полученную смесь нагревают при 100 °C 1 час (водяная баня). Затем добавляют 10 мл воды и греют еще 1 час для разложения ангидрида. Массу охлаждают, разбавляют водой, продукт экстрагируют ДХМ, промывают водой, сушат сульфатом натрия, упаривают и перегоняют на водоструе без холодильника. При 70-90 °C отгоняется непрореагировавшийся бензодиоксол, при 170-180 °C – продукт (лучше гнать на масле при 1-2 мм!). Выход – 1.9 г (40%, FW 178.2) – желтоватое масло (похоже, содержит немного бензодиоксола, так как, предполагается, продукт должен быть твердым!)
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(метиламино)пропан-1-он
К раствору 1.9 г (10.66 ммоль, 1.0 экв, FW 178.2) пропиофенона в 10 мл сушеного над CaCl2 ДХМ добавляют по каплям раствор 1.7 г (10.66 ммоль, 1.0 экв, FW 159.8) брома в 5 мл ДХМ. После добавления всего количества массу перемешивают 30 мин, упаривают на роторе, разбавляют 15 мл бензола, добавляют при интенсивном перемешивании раствор 1.8 г (31.98 ммоль, 3.0 экв, FW 56.1) КОН в 10 мл воды и раствор 1.08 г (15.99 ммоль, 1.5 экв, МW 67.6) хлоргидрата метиламина в 5 мл воды. Массу выдерживают при интенсивном перемешивании при 50 °C 2 часа, разбавляют водой, органический слой отделяют, водный экстрагируют бензолом, объединенные органические слои промывают водой, сушат карбонатом калия, упаривают, разбавляют ИПС, подкисляют HCl до слабокислой реакции, упаривают, соупаривают с ИПС-толуолом, растирают с МТБЭ, фильтруют, промывают МТБЭ и тщательно ацетоном (желательно собирать маточники, делать их КЩЭ). Выход – 0.75 г (29%, FW 243.7 (ХГ)). Т.пл. 250 °C (разл.).
